Tác động của bệnh ferroptosis liên quan đến các loại tế bào chết khác trong các bệnh gan

Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến bệnh gan, gây ra nguy cơ đáng kể cho sức khỏe toàn cầu. Chết tế bào là một cơ chế tự hủy thiết yếu có tác động đáng kể đến sự phát triển của phôi, duy trì cơ quan và lão hóa tế bào. 

Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương – Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa – Khoa Khám bệnh & Nội khoa – Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Tổng quan

Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến bệnh gan, gây ra nguy cơ đáng kể cho sức khỏe toàn cầu. Chết tế bào là một cơ chế tự hủy thiết yếu có tác động đáng kể đến sự phát triển của phôi, duy trì cơ quan và lão hóa tế bào. Ngoài ra, nó có chức năng quan trọng trong việc kiểm soát phản ứng miễn dịch và ngăn ngừa sự xuất hiện của bệnh tự miễn bằng cách loại bỏ các tế bào rối loạn chức năng hoặc quá mức . 

Trong những năm gần đây, ferroptosis đã trở thành trọng tâm trong nghiên cứu bệnh gan. Năm 2012, phòng thí nghiệm của Dixon và cộng sự tại Đại học Columbia đã phát hiện ra ferroptosis, một dạng chết tế bào theo chương trình riêng biệt dựa vào sắt. Là một dạng chết tế bào cụ thể, ferroptosis được kích hoạt bởi các tác động kết hợp của nồng độ sắt cao, quá trình oxy hóa lipid và tổn thương màng tế bào chất. Ferroptosis thể hiện các cơ chế phân tử độc đáo giúp phân biệt nó với các dạng chết tế bào theo chương trình khác, bao gồm apoptosis, necroptosis, pyroptosis và autophagy.

Tác động của bệnh ferroptosis liên quan đến các loại tế bào chết khác trong các bệnh gan

Apoptosis là một dạng chết tế bào được điều chỉnh bởi các yếu tố di truyền. Các đặc điểm đặc trưng của tình trạng này bao gồm sự co lại của tế bào, tăng chromatin, hình thành các thể chết tế bào theo chương trình, phân mảnh DNA và không có tình trạng viêm. 

Necroptosis là một loại chết tế bào theo chương trình xảy ra khi protein kinase 1 tương tác với thụ thể và protein kinase 3 tương tác với thụ thể tương tác sau khi kích hoạt các thụ thể miền chết. Quá trình này được đặc trưng bởi sự sưng tấy của các tế bào, phá vỡ tính toàn vẹn của màng tế bào, gây ra tình trạng viêm và phụ thuộc vào quá trình chuyển hóa năng lượng. 

Pyroptosis, một dạng viêm của chết tế bào theo chương trình, được tạo điều kiện bởi cysteine proteinease, được đặc trưng bởi tình trạng sưng tấy của tế bào với nhiều phần lồi giống như bong bóng, sau đó màng tế bào bị vỡ và giải phóng các nội dung tế bào, dẫn đến phản ứng viêm mạnh. 

Tự thực là một quá trình tế bào liên quan đến sự phân hủy các bào quan bị hư hỏng, protein bị gấp sai và các phân tử lớn khác trong lysosome. Quá trình này rất cần thiết để duy trì cân bằng nội môi tế bào. Quá trình này bao gồm sự hình thành các cấu trúc màng kép gọi là autophagosome, bao quanh và bao bọc các chất bị phân hủy. Các autophagosome này sau đó hợp nhất với lysosome để hoàn tất quá trình phân hủy các chất này.

Mối quan hệ qua lại giữa ferroptosis và pyroptosis

Chết tế bào là một quá trình sinh lý quan trọng trong các sinh vật sống được thực hiện thông qua các cơ chế phức tạp, ảnh hưởng lẫn nhau đến sự phát triển và tiên lượng của bệnh. Trong khi các dạng chết tế bào khác nhau được phân loại theo nguyên nhân cụ thể và hình thái riêng biệt của chúng, thì sự kích hoạt các phân tử tín hiệu trong các con đường chết tế bào thường được kết nối với nhau, dẫn đến các hiệu ứng đa hình.

Nghiên cứu đã chứng minh sự tồn tại của mối quan hệ qua lại giữa ferroptosis và pyroptosis. Zhou và cộng sự  đã xác định tầm quan trọng của ferroptosis và pyroptosis trong quá trình tiến triển của ALF. Ngoài ra, họ đã làm nổi bật sự tham gia của SIRT1 trong quá trình này thông qua tương tác của nó với con đường truyền tín hiệu p53/GPX4/GSDMD. 

Một nghiên cứu khác phát hiện ra rằng pyroptosis và ferroptosis đã hợp tác trong một mô hình ALF được tạo ra bởi vi nhựa polystyrene. Tuy nhiên, vẫn tồn tại các cơ chế đối kháng giữa ferroptosis và pyroptosis. Người ta đã phát hiện ra rằng phức hợp tiểu đơn vị 36 chứa gen dễ mắc ung thư vú 1/gen dễ mắc ung thư vú 2 sử dụng một loại enzyme để loại bỏ ubiquitin khỏi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase. Điều này đã ngăn chặn ferroptosis và thúc đẩy pyroptosis

Quá trình ferroptosis và apoptosis có cơ chế điều hòa lẫn nhau

Chuyển tín hiệu liên quan đến việc kích hoạt các tác nhân gây chết tế bào phổ biến, dẫn đến cả apoptosis và necroptosis. Hai quá trình này giao nhau tại nhiều điểm. Một ví dụ về điều này là khi các tế bào tiếp xúc với các tín hiệu kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình, một loại enzyme gọi là caspase-8 sẽ cắt protein tương tác với thụ thể 3 (RIP3). RIP3, ở dạng hoàn chỉnh, đóng vai trò trong cả các con đường phụ thuộc và không phụ thuộc caspase của quá trình chết tế bào theo chương trình. 

Quá trình ferroptosis và apoptosis có cơ chế điều hòa lẫn nhau. Giải phóng cytochrome c của ty thể hoạt động như một chất xúc tác cho quá trình apoptosis. Sau đó, sự can thiệp vào chuỗi vận chuyển điện tử của ty thể tạo ra ROS, có khả năng gây ra ferroptosis. Ngược lại, ROS được tạo ra trong quá trình ferroptosis sẽ bắt đầu quá trình oxy hóa các phospholipid không bão hòa đa, do đó tạo điều kiện cho apoptosis ty thể. ALF thiết lập mối liên hệ chặt chẽ giữa ferroptosis và autophagy. 

Thuốc sulforaphane kích hoạt con đường truyền tín hiệu yếu tố hạt nhân erythroid 2-related factor 2. Con đường này kiểm soát quá trình tự thực bào của tế bào và cũng có thể làm giảm quá trình chết tế bào do sắt và giảm tổn thương gan. Tóm lại, ferroptosis và các loại chết tế bào khác có ảnh hưởng qua lại lẫn nhau và có tác động đáng kể đến sự phát triển của các bệnh về gan. 

Cùng nhau, chúng góp phần vào sự khởi phát và tiến triển của các bệnh này.  Để có được sự hiểu biết toàn diện về các cơ chế có hại gây ra các bệnh về gan và phát triển các liệu pháp hiệu quả, điều quan trọng là phải nghiên cứu kỹ lưỡng sự tương tác phức tạp của chúng.

Ý nghĩa lâm sàng của chết tế bào do ferroptosis

Chết tế bào do ferroptosis có nhiều ý nghĩa lâm sàng khác nhau trong các bệnh về gan, bao gồm một loạt các ứng dụng: 

• Đánh giá: Xác định các dấu ấn sinh học liên quan đến chết tế bào do ferroptosis hỗ trợ chẩn đoán và phân giai đoạn bệnh gan. Ví dụ, việc đánh giá mức độ ion sắt, sản phẩm peroxy hóa lipid, hoạt động của enzyme chống oxy hóa và các chỉ số khác cho phép chúng ta xác định tình trạng chết tế bào do ferroptosis trong các tế bào gan;
• Liệu pháp: Các phương pháp điều trị tập trung vào việc nhắm mục tiêu vào chết tế bào do ferroptosis đưa ra các chiến lược mới để kiểm soát bệnh gan. Các ví dụ bao gồm việc sử dụng chất tạo phức sắt để giảm mức độ ion sắt trong tế bào, việc sử dụng chất chống oxy hóa để làm giảm tổn thương do peroxy hóa lipid gây ra và điều chỉnh quá trình chuyển hóa lipid để cải thiện kết quả điều trị các bệnh về gan;
• Nghiên cứu và phát triển dược phẩm: Nghiên cứu các cơ chế gây ra chết tế bào do ferroptosis có thể cung cấp những hiểu biết có giá trị về các mục tiêu mới để can thiệp vào bệnh gan. Điều này bao gồm các loại thuốc nhắm mục tiêu cụ thể vào các con đường truyền tín hiệu liên quan đến chết tế bào do ferroptosis hoặc điều chỉnh sự cân bằng của các ion sắt trong tế bào;
• Liệu pháp nhắm mục tiêu cá nhân hóa: Các quá trình ferroptosis biểu hiện sự thay đổi giữa các cá nhân và trên các bệnh gan khác nhau. Do đó, việc đánh giá tình trạng ferroptosis của bệnh nhân cho phép điều trị phù hợp để tăng cường hiệu quả của liệu pháp.  

Ferroptosis có liên quan đến nhiều bệnh về gan, bao gồm bệnh gan nhiễm mỡ, tổn thương gan cấp tính, suy gan cấp tính và mãn tính, viêm gan, xơ gan/xơ gan và ung thư gan. Các hợp chất ức chế hoặc gây ra ferroptosis có khả năng tác động đến sự phát triển của các bệnh về gan. Hệ thống Xc – : Hệ thống chất đối vận chuyển cystine/glutamate (Xc-); GPX4: Glutathione peroxidase 4; CoQ10: Coenzyme Q10; GCH1: Guanosine triphosphate cyclohydrolase 1; BH4: Tetrahydrobiopterin.

Kết luận

Việc triển khai lâm sàng của việc nhắm mục tiêu ferroptosis cho các rối loạn gan hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu. Cần có thêm các thử nghiệm và nghiên cứu lâm sàng để xác nhận tính hiệu quả và hồ sơ an toàn của nó. Hơn nữa, điều cần thiết là phải tiến hành kiểm tra toàn diện về sự tương tác phức tạp giữa ferroptosis và các loại chết tế bào khác để đưa ra các chiến lược điều trị toàn diện và cá nhân hóa hơn. 
 

Để đặt lịch khám tại viện, Quý khách vui lòng bấm số HOTLINE hoặc đặt lịch trực tiếp TẠI ĐÂY. Tải và đặt lịch khám tự động trên ứng dụng MyVinmec để quản lý, theo dõi lịch và đặt hẹn mọi lúc mọi nơi ngay trên ứng dụng.

Tài liệu tham khảo
1.  Devarbhavi H, Asrani SK, Arab JP, Nartey YA, Pose E, Kamath PS. Global burden of liver disease: 2023 update. J Hepatol. 2023;79:516-537  

2.  Neshat SY, Quiroz VM, Wang Y, Tamayo S, Doloff JC. Liver Disease: Induction, Progression, Immunological Mechanisms, and Therapeutic Interventions. Int J Mol Sci. 2021;22:6777.

3. Lai MS, Yan XP, Branch DR, Loriamini M, Chen LM. Ferroptosis in liver diseases: Fundamental mechanism and clinical implications. World J Gastroenterol 2024; 30(32): 3730-3738