Việc nhắm mục tiêu vào cả ferroptosis và pyroptosis có thể là liệu pháp tiềm năng cho suy gan cấp tính

Suy gan cấp (ALF) là một căn bệnh đe dọa tính mạng đặc trưng bởi tình trạng chết không kiểm soát của các tế bào gan. Ferroptosis và pyroptosis là hai loại chết tế bào mới được phát hiện gần đây có thể xảy ra đồng thời.

Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương – Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa – Khoa Khám bệnh & Nội khoa – Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Tổng quan

Suy gan cấp (ALF) là một căn bệnh đe dọa tính mạng đặc trưng bởi tình trạng chết không kiểm soát của các tế bào gan. Ferroptosis và pyroptosis là hai loại chết tế bào mới được phát hiện gần đây có thể xảy ra đồng thời. Tuy nhiên, vai trò của chúng trong ALF vẫn chưa rõ ràng. 

Các phát hiện cho thấy hai con đường chết tế bào này hoạt động cùng nhau để thúc đẩy ALF và gợi ý rằng chất điều hòa thông tin im lặng sirtuin 1 (SIRT1) và các phân tử hạ lưu của nó có thể là liệu pháp tiềm năng cho ALF. Do đó, chúng tôi sẽ thảo luận về vai trò và tương tác chéo của ferroptosis và pyroptosis trong ALF. Kích hoạt SIRT1 và ức chế cả hai con đường.

Suy gan cấp là gì?

Suy gan cấp (ALF) là một hội chứng lâm sàng cấp tính xảy ra ở những bệnh nhân không có tiền sử bệnh gan và đe dọa tính mạng.  Ở các nước phát triển, có khoảng 1–6 trường hợp trên một triệu cá nhân. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh rất hiếm, ALF gây ra tỷ lệ tử vong cao tới 30%. 

Các nguyên nhân phổ biến nhất của ALF là độc tính gan do thuốc hoặc chất độc, viêm gan siêu vi cấp, rối loạn tự miễn và chuyển hóa, và suy gan không rõ nguyên nhân. ALF có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng, bao gồm bệnh lý đông máu, tăng transaminase, bệnh não gan và suy đa cơ quan. 

Điều này thường được cho là do một loạt các trạng thái viêm nặng do tổn thương tế bào gan lan rộng gây ra, dẫn đến tổn thương DNA, stress oxy hóa và cơn bão yếu tố gây viêm đi kèm.  Sự kiện chính trong ALF là cái chết quá mức và. Nghiên cứu sâu hơn đã phát hiện ra rằng nhiều loại chết tế bào có liên quan đến các bệnh về gan như ALF, bao gồm ferroptosis và pyroptosis. 

Các con đường chết tế bào này có thể cùng tồn tại trong một môi trường bệnh lý và một số cơ chế chồng chéo chung có thể được sử dụng làm chiến lược chết “dự phòng” để duy trì sự cân bằng sinh học bên trong cơ thể khi ngưỡng gây chết đạt đến, trung gian cho nhiều hiệu ứng miễn dịch và phản ứng viêm.

Bệnh ferroptosis ở suy gan cấp

Các tác giả  ban đầu đã mô tả bệnh ferroptosis, một loại chết tế bào được điều chỉnh phụ thuộc vào sắt, vào năm 2012. Bệnh này được đặc trưng bởi rối loạn chuyển hóa sắt và tích tụ quá nhiều peroxid lipid nội bào, dẫn đến mất cân bằng oxy hóa khử và cuối cùng là chết tế bào. Khi quá trình chuyển hóa sắt bị gián đoạn, lượng sắt dư thừa có thể được giải phóng khỏi các protein dự trữ sắt vào tế bào chất hoặc các bào quan khác. 

Sắt tự do có thể phản ứng với hydrogen peroxide nội bào hoặc các chất oxy hóa khác để gây ra quá trình peroxy hóa lipid của các axit béo không bão hòa đa trong màng tế bào thông qua phản ứng Fenton, tạo ra nhiều loại gốc oxy phản ứng (ROS) và peroxy hóa lipid. 

Hệ thống Xc – là một thành phần điều hòa chính của quá trình ferroptosis, bao gồm họ chất mang chất tan 7 thành viên 11 (SLC7A11) và họ chất mang chất tan 3 thành viên 2, hệ thống chống oxy hóa của chúng thường bảo vệ tế bào khỏi stress oxy hóa. Tuy nhiên, trong quá trình ferroptosis, hệ thống chống oxy hóa có thể không trung hòa hiệu quả ROS được tạo ra, dẫn đến tế bào không có khả năng chịu được quá trình peroxy hóa lipid

Vai trò Gen p53

Gen p53 rất cần thiết trong phản ứng của tế bào với nhiều tác nhân gây căng thẳng, bao gồm tổn thương DNA, tình trạng thiếu oxy, thiếu chất dinh dưỡng và hoạt hóa oncogen.  

P53 cũng có thể điều chỉnh quá trình chết tế bào do ferroptosis bằng cách tác động trực tiếp lên vùng khởi động SLC7A11 để giảm biểu hiện của nó, do đó làm giảm lượng cystine ngoại bào hấp thụ, giảm tổng hợp glutathione, giảm hoạt động của glutathione peroxidase 4 (GPX4), tăng mức lipid peroxide và cuối cùng dẫn đến quá trình chết tế bào do ferroptosis. 

P53 cũng có thể tuyển dụng peptidase 7 đặc hiệu ubiquitinase deubiquitin vào sửa đổi monoubiquitin hóa histone H2B (H2Bub1) trong vùng khởi động của SLC7A11, làm giảm H2Bub1 trên gen SLC7A11, dẫn đến mức protein SLC7A11 thấp hơn và quá trình chết tế bào do ferroptosis. 

Tuy nhiên, ngoài việc thúc đẩy quá trình chết tế bào do ferroptosis, p53 cũng có thể ức chế quá trình này bằng cách điều chỉnh vị trí và hoạt động của dipeptidyl peptidase 4 và các con đường khác, do đó thúc đẩy sự sống còn của tế bào. Do đó, p53 có thể thể hiện “vai trò kép” trong việc điều chỉnh quá trình chết tế bào do ferroptosis.

Ferroptosis đóng vai trò quan trọng trong cái chết của tế bào gan ở ALF.

Nhiều nghiên cứu đã báo cáo rằng chất ức chế ferroptosis ferrostatin-1 đã ngăn ngừa đáng kể tình trạng độc tính với gan và peroxy hóa lipid ở chuột bị bệnh acetaminophen (APAP) gây ra ALF, làm giảm tỷ lệ tử vong. 

Chất ức chế sắt UAMC3203 và chất tạo phức sắt deferoxamine đều bảo vệ gan khỏi tổn thương do APAP gây ra bằng cách giảm quá trình chết tế bào do ferroptosis.  Hơn nữa, nhiều loại thuốc hoặc chiết xuất sinh học, chẳng hạn như sulforaphane,  (+)-clausenamide, nitroflurbiprofen, avicularin và glycyrrhizin, đã được chứng minh là có tác dụng làm giảm tổn thương gan bằng cách ức chế quá trình chết tế bào do ferroptosis. 

Các nghiên cứu này làm nổi bật tầm quan trọng của quá trình chết tế bào do ferroptosis trong ALF, cho thấy rằng việc chặn con đường chết tế bào do ferroptosis có thể là một chiến lược khả thi để điều trị ALF.

Mối liên quan chéo giữa ferroptosis và pyroptosis ở bệnh nhân suy gan cấp 

Do pyroptosis và ferroptosis thường bị ức chế hoặc khuyến khích đồng thời trong tổn thương mô hoặc ung thư, các nhà nghiên cứu đã khám phá mối quan hệ của chúng. SIRT1 có tác dụng như một thuốc điều trị để giảm bệnh suy gan cấp bằng cách ức chế cả ferroptosis và pyroptosis.

SIRT1 là một lớp nicotinamide adenine dinucleotide (+)-phụ thuộc histone deacetylase điều chỉnh quá trình deacetyl hóa histone và các protein khác. Các mục tiêu bao gồm p53, hộp forkhead lớp O1/3/4, yếu tố sốc nhiệt 1, yếu tố 1alpha gây thiếu oxy, yếu tố hạt nhân kappa. SIRT1 điều chỉnh nhiều hoạt động liên quan đến chống lão hóa và stress oxy hóa, bao gồm apoptosis, autophagy, chức năng ty thể, sửa chữa tổn thương DNA, chuyển hóa và viêm. 

Việc điều chỉnh giảm SIRT1 tương quan với quá trình lão hóa tế bào và tăng các yếu tố gây viêm, chẳng hạn như IL6, IL8 và IL1B/IL-1β. Một nghiên cứu gần đây phát hiện ra rằng việc kích hoạt SIRT1 có thể ức chế quá trình ferroptosis do sắt quá mức gây ra thông qua autophagy trong các tế bào bọt, cung cấp một mục tiêu điều trị mới cho chứng xơ vữa động mạch  

Tiềm năng chất hoạt hóa SIRT1 trong điều trị các bệnh lý khác

Các chất hoạt hóa SIRT1 cổ điển đã được phát hiện, bao gồm các chất tự nhiên như resveratrol và các hợp chất tổng hợp có nguồn gốc từ cấu trúc lõi của imidazole (1,2-b) thiazole, chẳng hạn như SRT1720 và SRT2104.  Chưa có cuộc điều tra lâm sàng nào được biết đến về phương pháp điều trị ALF bằng chất hoạt hóa SIRT1. 

Tuy nhiên, các chất hoạt hóa SIRT1 đã cho thấy hồ sơ an toàn tuyệt vời và tác dụng điều trị tích cực đối với một số bệnh. Kết quả thử nghiệm lâm sàng chỉ ra rằng chất hoạt hóa SIRT1 tự nhiên resveratrol có hiệu quả trong điều trị bệnh Alzheimer, béo phì và rối loạn chuyển hóa  và hội chứng buồng trứng đa nang. 

Chất hoạt hóa SIRT1 tổng hợp SRT2104 đã được chứng minh là cải thiện tình trạng nhiễm trùng huyết, bệnh vẩy nến  và hồ sơ lipid máu ở người lớn tuổi. Mặc dù thuốc tự nhiên có một số độc tính tế bào, nhưng các chất hoạt hóa SIRT1 tổng hợp giải quyết được những lo ngại này. 

Tuy nhiên, việc phát triển thuốc hiện tại vẫn còn nhiều thách thức và các cuộc điều tra lâm sàng đã chỉ ra rằng SRT2104 dùng qua đường uống chỉ có sinh khả dụng tuyệt đối là 14% (NCT00937872), điều này là không đủ. Do đó, có thể cần phải phát triển các kỹ thuật cung cấp thuốc thích hợp, sửa đổi cấu trúc dược lý hóa học hoặc sử dụng liệu pháp kết hợp.

Để đặt lịch khám tại viện, Quý khách vui lòng bấm số HOTLINE hoặc đặt lịch trực tiếp TẠI ĐÂY. Tải và đặt lịch khám tự động trên ứng dụng MyVinmec để quản lý, theo dõi lịch và đặt hẹn mọi lúc mọi nơi ngay trên ứng dụng.

Tài liệu tham khảo

1.    Stravitz RT, Fontana RJ, Karvellas C, Durkalski V, McGuire B, Rule JA, Tujios S, Lee WM; Acute Liver Failure Study Group. Future directions in acute liver failure. Hepatology. 2023;78:1266-1289. 
2.     Stravitz RT, Lee WM. Acute liver failure. Lancet. 2019;394:869-881. 
3.    Xing ZY, Zhang CJ, Liu LJ. Targeting both ferroptosis and pyroptosis may represent potential therapies for acute liver failure. World J Gastroenterol 2024; 30(33): 3791-3798.