Vai trò của ferroptosis trong sinh bệnh của các bệnh gan thường gặp

Bệnh ferroptosis có liên quan chặt chẽ đến sự phát triển và tiến triển của các bệnh gan khác nhau. Một cuộc kiểm tra toàn diện về các quá trình cơ bản và các yếu tố kiểm soát chi phối bệnh ferroptosis sẽ đưa ra những góc nhìn mới và các chiến lược tiềm năng để phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị các bệnh gan. 

Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương – Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa – Khoa Khám bệnh & Nội khoa – Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Tổng quan

Bệnh ferroptosis có liên quan chặt chẽ đến sự phát triển và tiến triển của các bệnh gan khác nhau. Một cuộc kiểm tra toàn diện về các quá trình cơ bản và các yếu tố kiểm soát chi phối bệnh ferroptosis sẽ đưa ra những góc nhìn mới và các chiến lược tiềm năng để phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị các bệnh gan. 

Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng các loại thuốc kiểm soát bệnh ferroptosis, cũng như các biện pháp can thiệp tập trung vào quá trình chuyển hóa sắt và stress oxy hóa, có tiềm năng được sử dụng để phòng ngừa và điều trị các bệnh gan.

Vai trò của ferroptosis trong sinh bệnh của các bệnh gan 

Nhiều báo cáo đã ghi nhận vai trò và cơ chế của ferroptosis trong bệnh sinh lý của bệnh gan. Ấn bản mới nhất của Tạp chí Tiêu hóa Thế giới có một nghiên cứu đáng chú ý có tựa đề “Chất điều hòa thông tin im lặng sirtuin 1 cải thiện tình trạng suy gan cấp tính thông qua trục p53/glutathione peroxidase 4/gasdermin D”. 

Nghiên cứu này nhằm làm rõ mối quan hệ giữa ferroptosis và pyroptosis cũng như các cơ chế điều hòa kiểm soát chúng trong ALF. Các tác giả đã tiến hành nghiên cứu bằng cách sử dụng phương pháp tiếp cận dựa trên dân số. 

Ban đầu, họ ghi nhận nồng độ aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) và các dấu hiệu viêm tăng cao trong máu của bệnh nhân mắc ALF. Ngoài ra, các mẫu mô gan từ bệnh nhân mắc ALF cho thấy sự tích tụ sắt. 

Có sự giảm đồng thời nồng độ GPX4 và SLC7A11, cả hai đều có chức năng ức chế quá trình chết tế bào do ferroptosis, cùng với sự biểu hiện tăng cao của protein gasdermin D đánh dấu quá trình chết tế bào do pyroptosis (GSDMD). Kết quả cho thấy ALF kích hoạt cả quá trình chết tế bào do ferroptosis và pyroptosis.

Nhiều dạng chết tế bào theo chương trình khác nhau

Nhiều tác giả đã chứng minh sự xảy ra đồng thời của apoptosis và ferroptosis trong mô hình chuột mắc ALF. Ngoài ra, họ phát hiện ra rằng ức chế apoptosis hoặc ferroptosis có thể làm giảm đáng kể sự xuất hiện của ALF do LPS/D-GalN gây ra. Quá liều acetaminophen (APAP) là một lý do phổ biến gây tổn thương gan do thuốc và ALF [ 33 – 35 ]. Liu và cộng sự  đã quan sát thấy ferroptosis và pyroptosis tế bào gan đáng kể ở mô hình chuột mắc ALF do APAP gây ra. 

Họ phát hiện ra rằng glycoside rượu 3,4-dihydroxyphenylethyl có khả năng điều trị ALF do APAP gây ra bằng cách ức chế ferroptosis và pyroptosis trong tế bào gan. Một nghiên cứu khác đã chứng minh rằng liproxstatin-1, một chất ức chế ferroptosis, làm giảm hiệu quả tổn thương gan và xơ hóa ở mô hình chuột mắc bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa. 

Điều này có thể là do sự điều chỉnh PANOptosis của nó, một quá trình bao gồm pyroptosis, apoptosis và necroptosis. Các nghiên cứu này cùng nhau đưa ra bằng chứng thuyết phục rằng nhiều dạng chết tế bào theo chương trình, chẳng hạn như ferroptosis và pyroptosis, đóng vai trò quan trọng trong các bệnh về gan. Kết hợp lại, các nghiên cứu này cho thấy các chất dược lý nhắm vào ferroptosis có thể làm giảm sự tiến triển của các bệnh về gan trong ống nghiệm và trong cơ thể sống.

Mức độ biểu hiện của các yếu tố

Nghiên cứu của nhiều tác giả đã chứng minh sự gia tăng mức độ biểu hiện của p53 và p53 đã acetyl hóa (Ac-p53) trong mô gan ALF của người. Các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể về khả năng sống sót của động vật, giảm các cytokine gây viêm và giảm biểu hiện p53 sau khi sử dụng chất ức chế ferroptosis và pyroptosis. 

Gen p53 , một chất ức chế khối u thiết yếu, có vai trò trung tâm trong quá trình phát triển tế bào, biệt hóa, apoptosis, sửa chữa DNA và chuyển hóa. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy p53 sử dụng ferroptosis như một cơ chế để phát huy tác dụng chống ung thư của nó.

Ferroptosis liên quan nhiều con đường truyền tín hiệu khác nhau 

Có những báo cáo chỉ ra rằng p53 có thể điều chỉnh quá trình chết tế bào do ferroptosis theo hai hướng thông qua nhiều con đường truyền tín hiệu khác nhau.  Việc thúc đẩy chết tế bào do ferroptosis có chủ đích đóng vai trò trong việc ngăn chặn khối u và loại bỏ các tế bào bất thường. 

Tuy nhiên, p53 cũng có thể ức chế quá trình chết tế bào do ferroptosis bằng cách kiểm soát các con đường chuyển hóa, kích hoạt cơ chế chống stress oxy hóa và điều chỉnh chức năng ty thể. Ví dụ, p53 có thể tăng cường chức năng của GPX4 bằng cách kích hoạt p21. 

Điều này tạo điều kiện cho việc loại bỏ lipid độc hại và ROS, do đó ngăn chặn quá trình chết tế bào do ferroptosis.  Các nghiên cứu đã chứng minh rằng p53 ức chế chức năng của dipeptidyl peptidase-4, có liên quan đến khả năng ngăn chặn chết tế bào do erastin gây ra.

Tương tác giữa ferroptosis và vai trò điều hòa của p53

Tương tác giữa ferroptosis và vai trò điều hòa của p53 trong nhiều rối loạn gan rất phức tạp. Zhou và cộng sự  đã quan sát thấy nồng độ p53 và Ac-p53 tăng cao trong mô gan ALF của người. 

Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra mối tương quan âm giữa nồng độ p53 và nồng độ SLC7A11 và GPX4. Kết quả là, ferroptosis và pyroptosis xảy ra sau đó. Hơn nữa, trong mô hình chuột ALF, việc sử dụng thuốc để ngăn chặn hoạt động của p53 và tăng cường hoạt động của GPX4 đã làm giảm hiệu quả nồng độ AST và ALT, cũng như các phản ứng viêm. 

Nghiên cứu này đã chứng minh chức năng quan trọng của SIRT1 trong việc bảo vệ tế bào gan khỏi chết tế bào ở ALF bằng cách nghiên cứu cụ thể các quá trình ferroptosis và pyroptosis và điều chỉnh con đường p53/GPX4/GSDMD. Hơn nữa, nghiên cứu này đưa ra góc nhìn mới về vai trò điều hòa kép của SIRT1, kiểm soát cả quá trình ferroptosis và pyroptosis. Phát hiện này ngụ ý khả năng nhắm mục tiêu vào SIRT1 cho mục đích điều trị.

Ferroptosis đóng vai trò kép trong bệnh gan. 

Trong điều kiện stress oxy hóa cụ thể, nó có thể tạo điều kiện cho việc loại bỏ các tế bào bị suy yếu hoặc bất thường, do đó ngăn chặn tình trạng viêm và xơ hóa. 

Ngược lại, lượng ferroptosis quá mức có thể dẫn đến tổn thương gan, dẫn đến phản ứng viêm và đẩy nhanh quá trình xơ hóa. Cần có thêm nghiên cứu để điều tra các lĩnh vực sau: (1) Hiểu các cơ chế gây ra và thúc đẩy ferroptosis; (2) Kiểm tra tác động điều trị của các phân tử nhỏ nhắm mục tiêu ferroptosis đối với các bệnh về gan ở một nhóm người tham gia lớn hơn; và (3) Xác nhận tính an toàn và hiệu quả của các loại thuốc nhắm mục tiêu vào tình trạng này. 

Trong tương lai, điều quan trọng là phải kiểm tra kỹ lưỡng các mối liên hệ giữa các thay đổi trong cơ chế ferroptosis và sự tái phát của bệnh từ các góc độ khác nhau. Ngoài ra, điều quan trọng là phải tiến hành các nghiên cứu triển vọng để khám phá mối liên hệ giữa ferroptosis và tiên lượng bệnh.

Các mục tiêu điều trị tiềm năng để tăng cường kiểm soát các bệnh gan khác nhau

Bằng cách nắm vững hiểu biết toàn diện về hoạt động phức tạp liên quan đến ferroptosis, chúng ta có thể dễ dàng nhận ra các mục tiêu điều trị tiềm năng để tăng cường kiểm soát các bệnh gan khác nhau. 
Cơ chế mà glutathione peroxidase 4, cân bằng sắt, peroxy hóa lipid và điều hòa một số gen chính ảnh hưởng đến quá trình chết tế bào do ferroptosis. Con đường điều hòa của quá trình chết tế bào do ferroptosis có thể được phân loại thành ba nhóm chính. 

Con đường gluta-thione/glutathione peroxidase 4 đóng vai trò điều hòa một số quá trình, chẳng hạn như ức chế hệ thống Xc, chuyển hóa glutamine và trục tín hiệu p53. Hơn nữa, quá trình chuyển hóa sắt chịu ảnh hưởng của các cơ chế điều hòa như con đường yếu tố 2 liên quan đến yếu tố 2 giống như protein liên kết ECH 1-nhân tố hạt nhân erythroid 2. 

Cuối cùng, các con đường liên quan đến quá trình chuyển hóa lipid, cụ thể là p53-SAT1-arachidonate (15S)-lipoxygenase, họ chuỗi dài acyl coenzyme a synthetase, thành viên 4 và lysophosphatidylcholine acyltransferase 3, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa lipid và tăng cường tốc độ chết tế bào do ferroptosis. 

Ngoài ra, con đường ferroptosis-coenzyme Q10-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ngăn ngừa quá trình peroxy hóa phospholipid và ức chế ferroptosis.  

Để đặt lịch khám tại viện, Quý khách vui lòng bấm số HOTLINE hoặc đặt lịch trực tiếp TẠI ĐÂY. Tải và đặt lịch khám tự động trên ứng dụng MyVinmec để quản lý, theo dõi lịch và đặt hẹn mọi lúc mọi nơi ngay trên ứng dụng.

Tài liệu tham khảo

1.  Devarbhavi H, Asrani SK, Arab JP, Nartey YA, Pose E, Kamath PS. Global burden of liver disease: 2023 update. J Hepatol. 2023;79:516-537  

2.  Neshat SY, Quiroz VM, Wang Y, Tamayo S, Doloff JC. Liver Disease: Induction, Progression, Immunological Mechanisms, and Therapeutic Interventions. Int J Mol Sci. 2021;22:6777.

3. Lai MS, Yan XP, Branch DR, Loriamini M, Chen LM. Ferroptosis in liver diseases: Fundamental mechanism and clinical implications. World J Gastroenterol 2024; 30(32): 3730-3738