Bệnh ferroptosis ở gan: Cơ chế cơ bản

Ferroptosis là một dạng chết tế bào theo chương trình cụ thể phụ thuộc vào sắt và thể hiện các đặc điểm độc đáo về mặt hình thái, sinh học và di truyền, phân biệt nó với các dạng chết tế bào khác.

Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương – Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa – Khoa Khám bệnh & Nội khoa – Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Tổng quan
 

Ferroptosis là một dạng chết tế bào theo chương trình cụ thể phụ thuộc vào sắt và thể hiện các đặc điểm độc đáo về mặt hình thái, sinh học và di truyền, phân biệt nó với các dạng chết tế bào khác. Ferroptosis có thể ảnh hưởng đến gan, đây là cơ quan quan trọng chịu trách nhiệm lưu trữ sắt và chuyển hóa. Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy mối tương quan mạnh mẽ giữa ferroptosis và sự tiến triển của các rối loạn gan.

P53 có tác dụng kép đối với ferroptosis thông qua nhiều con đường truyền tín hiệu riêng biệt. Tuy nhiên, cần có thêm các cuộc điều tra để làm rõ chức năng điều hòa của các mục tiêu chuyển hóa p53 trong mối liên hệ phức tạp này với ferroptosis. 

Trong tương lai, các nhà nghiên cứu sẽ  làm rõ các cơ chế mà ferroptosis và các dạng chết tế bào theo chương trình khác góp phần vào sự tiến triển của các bệnh về gan. Việc xác định và kiểm soát các yếu tố điều hòa quan trọng liên quan đến ferroptosis là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn cho các rối loạn về gan. 

Vai trò của chết tế bào trong cơ thể

Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến bệnh gan, gây ra nguy cơ đáng kể cho sức khỏe toàn cầu. Chết tế bào là một cơ chế tự hủy thiết yếu có tác động đáng kể đến sự phát triển của phôi, duy trì cơ quan và lão hóa tế bào. Ngoài ra, nó có chức năng quan trọng trong việc kiểm soát phản ứng miễn dịch và ngăn ngừa sự xuất hiện của bệnh tự miễn bằng cách loại bỏ các tế bào rối loạn chức năng hoặc quá mức.  

Các cơ chế được điều chỉnh về mặt di truyền như apoptosis, necroptosis, autophagy và pyroptosis, cũng như các bất thường về chuyển hóa như ferroptosis, có thể khởi phát quá trình tự hủy này. Sự xuất hiện và mất điều hòa của quá trình chết tế bào có tác động đáng kể đến sự phát triển và tiên lượng của nhiều bệnh gan.  Do đó, việc tiến hành kiểm tra toàn diện các cơ chế chi phối quá trình chết tế bào trong các bệnh gan có thể đưa ra các khái niệm điều trị mới giúp tăng cường cả tiên lượng và hiệu quả điều trị.   

Ferroptosis là gì?

Trong những năm gần đây, ferroptosis đã trở thành trọng tâm trong nghiên cứu bệnh gan. Năm 2012, phòng thí nghiệm của Dixon và cộng sự  tại Đại học Columbia đã phát hiện ra ferroptosis, một dạng chết tế bào theo chương trình riêng biệt dựa vào sắt. 

Là một dạng chết tế bào cụ thể, ferroptosis được kích hoạt bởi các tác động kết hợp của nồng độ sắt cao, quá trình oxy hóa lipid và tổn thương màng tế bào chất. Ferroptosis thể hiện các cơ chế phân tử độc đáo giúp phân biệt nó với các dạng chết tế bào theo chương trình khác, bao gồm apoptosis, necroptosis, pyroptosis và autophagy.
 

Cơ chế quá trình chết tế bào dựa vào sắt

Quá trình chết tế bào do sắt chịu ảnh hưởng của nhiều quá trình khác nhau, bao gồm enzyme glutathione peroxidase 4 (GPX4), quá trình chuyển hóa sắt, quá trình chuyển hóa lipid và sự điều hòa của các gen cụ thể. Quá trình chết tế bào do sắt có liên quan chặt chẽ với tình trạng thiếu cystine. 

Các liên kết peptide chịu trách nhiệm tổng hợp glutathione (GSH), một chất chống oxy hóa quan trọng có trong tế bào. Glycine, glutamate và cysteine kết hợp để tạo ra GSH, đóng vai trò quan trọng trong việc lưu trữ cysteine.  GPX4 hoạt động như một chất chống oxy hóa và đóng vai trò quan trọng trong hệ thống vận chuyển ngược cystine/glutamate (hệ thống Xc – ). 

GPX4 đóng vai trò quan trọng trong việc khử hydroperoxide phospholipid trong màng tế bào, điều này cần thiết để ngăn ngừa quá trình chết tế bào do sắt. Ngược lại, GPX4 cần GSH để hoạt động. Nồng độ GSH giảm khiến enzyme GPX4 ngừng hoạt động, dẫn đến quá trình peroxy hóa lipid và dẫn đến quá trình chết tế bào do sắt.  

Các báo cáo đã thiết lập mối liên hệ giữa quá trình chuyển hóa sắt và ferroptosis. Các ion sắt đóng vai trò tích cực trong việc tạo ra các gốc tự do, sau đó gây ra quá trình peroxy hóa lipid trong màng tế bào. Ngoài ra, sắt có thể tham gia vào phản ứng Fenton và thúc đẩy quá trình tạo ra các gốc tự do, từ đó làm tăng cường quá trình peroxy hóa lipid và gây hại cho tế bào.
 

Vai trò chuỗi  oxy phản ứng (ROS) trong quá trình lão hóa và bệnh tật

Các chuỗi  oxy phản ứng (ROS) là một loạt các dẫn xuất oxy đóng vai trò trong quá trình lão hóa và bệnh tật. Sự dư thừa ROS có thể gây ra stress oxy hóa, dẫn đến quá trình oxy hóa lipid, biến tính protein và làm hỏng DNA. Sự mất cân bằng trong quá trình chuyển hóa sắt dẫn đến nồng độ ROS tăng cao, từ đó gây ra stress oxy hóa. ROS có nguồn gốc từ lipid quá mức có khả năng khởi phát quá trình ferroptosis. Quá trình chuyển hóa lipid có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa sắt, từ đó ảnh hưởng đến sự xuất hiện của quá trình ferroptosis

Nghiên cứu đã chứng minh rằng phospholipidp hosphatidylethanolamine (PE) đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt quá trình ferroptosis. Quá trình tổng hợp sinh học và tái cấu trúc PE đòi hỏi sự tham gia tích cực của Acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 (ACSL4) và lysophosphatidylcholine acyltransferase 3 (LPCAT3). Các enzyme này đóng vai trò trong việc kích hoạt các axit béo không bão hòa đa và điều chỉnh các đặc tính của chúng trên màng tế bào.  Do đó, việc giảm biểu hiện ACSL4 và LPCAT3 có hiệu quả ức chế sự tích tụ các chất nền lipid peroxide bên trong tế bào, do đó ngăn chặn quá trình ferroptosis

Việc điều chỉnh một số gen quan trọng có tầm quan trọng tối đa trong nhiều quá trình sinh học cơ bản, bao gồm sự biệt hóa tế bào, phản ứng với căng thẳng, cân bằng mô và chức năng hệ thống miễn dịch. Các gen cụ thể mã hóa các protein đóng vai trò trong quá trình chuyển hóa sắt, hệ thống chống oxy hóa và chuyển hóa lipid. 

Những thay đổi trong mô hình biểu hiện gen sau đó có thể ảnh hưởng đến cách các tế bào phản ứng với quá trình chết tế bào do ferroptosis. Ví dụ, chất ức chế khối u p53 ức chế sự hấp thụ cystine và làm tăng khả năng các tế bào trải qua quá trình chết tế bào do ferroptosis bằng cách giảm biểu hiện của SLC7A11, một thành phần quan trọng của hệ thống Xc. 

Ngoài ra, quá trình chết tế bào do ferroptosis được điều chỉnh bởi ba con đường chống oxy hóa, cụ thể là con đường cyst(e)ine/GSH/GPX4, con đường GCH1/BH4/DHFR và con đường chết tế bào do ferroptosis/coenzyme Q10 (CoQ10), tất cả đều được hỗ trợ bởi nicotinamide adenine dinucleotide phosphate.
 

Vai trò của gan trong quá trình chết tế bào do ferroptosis

Gan là một cơ quan quan trọng trong cơ thể con người, đóng vai trò là nơi chính cho các quá trình đồng hóa và đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa quá trình chuyển hóa lipid và glucose. Ở tế bào gan, ROS chủ yếu được tạo ra trong ty thể và lưới nội chất trong quá trình chuyển hóa tế bào. 

Quá trình chuyển hóa của cả các chất tự nhiên và ngoại sinh trong tế bào gan đều đóng vai trò trong việc sản xuất các ion sắt và ROS. Phản ứng Fenton do sắt làm trung gian và oxy hóa bằng enzym, là những đặc điểm độc đáo của quá trình chết tế bào do ferroptosis, chịu trách nhiệm cho quá trình peroxy hóa lipid và sản xuất ROS độc hại. 

Do đó, do vai trò quan trọng của nó trong việc lưu trữ và xử lý sắt, gan là vị trí quan trọng của quá trình chết tế bào do ferroptosis. Do đó, gan dễ bị tổn thương do stress oxy hóa và sự xuất hiện của quá trình chết tế bào do ferroptosis. 

Các nghiên cứu đã thiết lập mối liên hệ giữa quá trình chết tế bào do ferroptosis và sự xuất hiện của các bệnh khác nhau, bao gồm ung thư, bệnh tim mạch, rối loạn thoái hóa thần kinh, bệnh thận và đặc biệt là bệnh gan. Các bệnh gan liên quan đến bệnh ferroptosis bao gồm suy gan cấp tính (ALF), bệnh gan liên quan đến rượu, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu và ung thư biểu mô tế bào gan.

Kết luận

Mối tương quan phức tạp giữa các tác động sinh lý và bệnh lý của ferroptosis cho thấy tiềm năng của nó như một mục tiêu điều trị cho nhiều bệnh gan khác nhau. Mục tiêu của bài xã luận này là cung cấp bình luận về nghiên cứu do Zhou và cộng sự  thực hiện và trình bày tổng quan toàn diện về cơ chế, ý nghĩa và tình trạng nghiên cứu hiện tại của ferroptosis liên quan đến các bệnh gan. Điều này sẽ mở đường cho các phương pháp mới trong tương lai để chẩn đoán và điều trị các bệnh này.

Để đặt lịch khám tại viện, Quý khách vui lòng bấm số HOTLINE hoặc đặt lịch trực tiếp TẠI ĐÂY. Tải và đặt lịch khám tự động trên ứng dụng MyVinmec để quản lý, theo dõi lịch và đặt hẹn mọi lúc mọi nơi ngay trên ứng dụng.

Tài liệu tham khảo
1.  Devarbhavi H, Asrani SK, Arab JP, Nartey YA, Pose E, Kamath PS. Global burden of liver disease: 2023 update. J Hepatol. 2023;79:516-537  
2.  Neshat SY, Quiroz VM, Wang Y, Tamayo S, Doloff JC. Liver Disease: Induction, Progression, Immunological Mechanisms, and Therapeutic Interventions. Int J Mol Sci. 2021;22:6777.

3. Lai MS, Yan XP, Branch DR, Loriamini M, Chen LM. Ferroptosis in liver diseases: Fundamental mechanism and clinical implications. World J Gastroenterol 2024; 30(32): 3730-3738