Mỡ tích tụ trong bệnh Crohn: Vô hại hay có hại ?

Bệnh Crohn (CD) lần đầu tiên được mô tả vào năm 1932 bởi Burrill Crohn và các đồng nghiệp (Crohn và cộng sự, 1932). Trong báo cáo ban đầu này, các tác giả đã quan sát thấy những bệnh nhân bị viêm hồi tràng cuối có biểu hiện dày mạc treo ruột. Hiện tượng này, được gọi là “mỡ tích tụ”, là một đặc điểm thú vị và đặc trưng của bệnh bệnh Crohn. Tại sao mạc treo “tích tụ mỡ” trong bụng và phát triển quanh vùng mỡ này quanh ruột của nhiều bệnh nhân mắc bệnh bệnh Crohn vẫn là một bí ẩn y khoa. Hơn nữa, liệu mỡ tích tụ có phải là tác nhân gây bệnh hay có tác dụng bảo vệ vẫn chưa rõ ràng. 

Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương – Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa – Khoa Khám bệnh & Nội khoa – Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Nhiều nghiên cứu tiết lộ rằng CD có liên quan đến sự gia tăng chuyển vị của vi khuẩn đường ruột liên quan đến niêm mạc vào mô mỡ mạc treo, dẫn đến sự mở rộng của mô mỡ này và cho rằng chất béo lan rộng này có thể hạn chế sự phát tán vi khuẩn toàn thân.

Rối loạn chức năng hàng rào do viêm là một đặc điểm nổi bật của tổn thương bệnh Crohn và thúc đẩy nhiều thay đổi về miễn dịch và sinh lý liên quan đến các bệnh lý tìm thấy trong bệnh Crohn. Nhiều tác giả bắt đầu nghiên cứu của họ bằng cách phát triển một đường liên hệ mạnh mẽ và được kiểm soát để xử lý và phân tích hệ vi sinh vật được tìm thấy trong niêm mạc ruột và mô mạc treo từ những bệnh nhân bị bệnh Crohn hoặc viêm loét đại tràng, một tình trạng viêm ruột không liên quan đến mạc treo lan tỏa. Ngoài ra, mô khỏe mạnh từ niêm mạc hồi tràng và mỡ mạc treo từ những bệnh nhân mắc bệnh ruột không viêm đang phẫu thuật đại tràng cũng được phân tích. Sử dụng giải trình tự metagenomic, các tác giả đã tiết lộ rằng sự chuyển vị của vi khuẩn từ ruột sang mô mỡ mạc treo lân cận thường xảy ra, bất kể tình trạng bệnh. Tuy nhiên, sự chuyển vị của vi khuẩn đến mỡ mạc treo rõ rệt hơn ở bệnh Crohn. 

Phân tích thành phần của cộng đồng vi khuẩn không phát hiện ra bất kỳ sự khác biệt cụ thể nào về cụm vi khuẩn trong hệ vi sinh vật từ mô mạc treo và từ mô niêm mạc. Thay vào đó, vi khuẩn có nguồn gốc từ mạc treo liên kết theo phả hệ với các thành viên vi khuẩn của mô niêm mạc liền kề. Sự đa dạng của vi khuẩn thu được từ mô mạc treo lan tỏa đã giảm so với mô đối chứng, phản ánh sự đa dạng vi khuẩn giảm được tìm thấy trong các mô niêm mạc bị ảnh hưởng bởi CD. Xét về tổng thể, những phát hiện này chỉ ra rằng hệ vi sinh vật từ mô mỡ mạc treo xuất phát từ vi khuẩn di chuyển từ ruột lân cận. 

Những phát hiện gần đây từ hai nhóm khác điều tra sự hiện diện của vi khuẩn trong mô mỡ của những người béo phì cho thấy thêm rằng mô mỡ mạc treo là vị trí chính của sự di chuyển vi khuẩn và thành phần của nó gợi nhớ đến hệ vi sinh vật đường ruột. Tuy nhiên, ba nghiên cứu này có cảnh báo là phân tích những bệnh nhân mắc bệnh lý có nhiều mức độ viêm tiềm ẩn khác nhau. Do đó, cần có thêm các nghiên cứu để xác định vai trò tiềm ẩn của sự di chuyển vi khuẩn đến mô mỡ mạc treo ở những người khỏe mạnh.

Sự dịch chuyển của vi khuẩn đường ruột xảy ra tự nhiên ở mạc treo. Trong bệnh Crohn, sự dịch chuyển của vi khuẩn từ hồi tràng bị viêm tăng lên khi vi khuẩn C. innocuum xuất hiện quá mức (1). Điều này liên quan đến hoạt hóa miễn dịch của mô mỡ mạc treo và tăng cường tuyển dụng đại thực bào (2) và tế bào B và T (3). C. innocuum thúc đẩy sự biệt hóa của đại thực bào dẫn đến xơ hóa (4), sinh mỡ và cuối cùng là hình thành mỡ tích tụ.

Các loài vi khuẩn trong mỡ mạc treo bệnh Crohn

Nhiều tác giả  đã cố gắng  phân lập vi khuẩn sống từ hầu hết các mẫu mô mỡ mạc treo, bao gồm tổng cộng 84 loài. Năm trong số các loài vi khuẩn này, bao gồm C. innocuum, chỉ có ở mỡ tích tụ từ bệnh nhân bệnh Crohn. Sự phong phú tương đối của năm loài vi khuẩn này trong tập dữ liệu metagenomic có thể phân biệt giữa mô mạc treo tích tụ từ bệnh nhân bệnh Crohn và mạc treo khỏe mạnh. 

Tiếp theo, họ điều tra nguyên nhân thúc đẩy sự mở rộng của C. innocuum ở bệnh nhân bệnh Crohn. Giải trình tự C. innocuum từ mỡ tích tụ và mô niêm mạc lân cận cho thấy sự biến đổi chủng di truyền với việc thu nhận các gen để tránh bị các tế bào miễn dịch bẩm sinh tiêu diệt trong mỡ tích tụ. Các đặc điểm bộ gen cốt lõi của C. innocuum bao gồm nhiều gen cho quá trình dị hóa lipid và ưa chuộng các chất nền chuyển hóa có nguồn gốc từ lipid, cho thấy sự ưa thích đối với môi trường giàu lipid. Sử dụng chuột gnotobiotic được cho uống C. innocuum có nguồn gốc từ người, các tác giả cung cấp bằng chứng sơ bộ đáng kinh ngạc về sự chuyển vị của C. innocuum đến mạc treo, thúc đẩy sự mở rộng đáng chú ý của mô mỡ mạc treo và tăng biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình tạo mỡ. 

Hiện tượng này được tăng cường ở những con chuột được cho uống dextran sulfate natri trong nước uống để gây tổn thương ruột. Do các hạn chế liên quan đến COVID-19, tập dữ liệu bị giới hạn ở hai con chuột cho mỗi nhóm và do đó cần phải được mở rộng nhưng cung cấp dữ liệu chứng minh khái niệm rằng C. innocuum có nguồn gốc từ người thúc đẩy sự hình thành mỡ lan rộng ở bệnh bệnh Crohn.

Để có được hiểu biết về miễn dịch và tế bào về cách chuyển vị vi khuẩn có thể thúc đẩy sự hình thành mỡ tích tụ, các tác giả đã thực hiện giải trình tự RNA tế bào đơn (scRNA-seq) trên các mẫu mỡ tích tụ và mô mỡ mạc treo được ghép nối liên quan đến niêm mạc khỏe mạnh. Mỡ tích tụ cho thấy dấu hiệu hoạt hóa tế bào miễn dịch, xơ hóa và sinh mỡ, cũng như sự mở rộng của ngăn tế bào B và T. 

Công trình trước đây của Randolph và cộng sự (2016) đã ghi chép một cách khéo léo sự hiện diện của nhiều cấu trúc miễn dịch tế bào B và T hình thành trong mỡ tích tụ của bệnh nhân bệnh Crohn. Sự mở rộng trong các ngăn tế bào B và T được báo cáo bởi Ha và cộng sự (2020)có thể liên quan đến sự hình thành các cấu trúc lymphoid này.

Ngăn đại thực bào được mở rộng nhất trong mỡ tích tụ, với các đại thực bào biểu hiện các gen liên quan đến sửa chữa mô và tiêu diệt vi khuẩn. Trái ngược với những gì được quan sát thấy khi bổ sung lipopolycsaccharide (LPS), C. innocuum không gây ra sự biệt hóa đại thực bào gây viêm khi được thêm vào nuôi cấy trong ống nghiệm của đại thực bào có nguồn gốc từ tủy xương. Thay vào đó, nó ủng hộ biểu hiện thụ thể mannose (CD206) và giải phóng các yếu tố gây ra biểu hiện collagen I và VI bởi nguyên bào sợi. 

Theo tình hình hiện tại, những quan sát này không cho phép đưa ra bất kỳ kết luận nào về danh tính chính xác và kiểu hình chức năng của các đại thực bào được kích hoạt bởi C. innocuum trong mỡ tích tụ. Những điều này sẽ phải được nghiên cứu chi tiết hơn để làm sáng tỏ các cơ chế liên quan đến sự mở rộng và xơ hóa của mô mỡ mạc treo để đáp ứng với sự chuyển vị của C. innocuum.

Tăng tính thấm ruột là đặc điểm chung của bệnh viêm ruột

Nhiều tác giả quan sát thấy sự mất biểu hiện tương tự của các gen quan trọng trong việc duy trì chức năng hàng rào ruột ở những bệnh nhân mắc bệnh bệnh Crohn hoặc viêm loét đại tràng. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân mắc bệnh bệnh Crohn, sự mất chức năng hàng rào ruột không liên quan đến sự gia tăng dịch chuyển vi khuẩn toàn thân, được đánh giá bằng mức protein liên kết LPS lưu thông và CD14 hòa tan, điều này cho thấy mỡ tích tụ bảo vệ chống lại sự dịch chuyển của vi khuẩn. Sự tích tụ của mỡ mạc treo trên ruột non của bệnh nhân bệnh Crohn  không khác gì khả năng của mô mỡ mạc treo bao quanh các cơ quan bị bệnh trong khoang phúc mạc. Ở người, mạc treo là mô mỡ tạng lớn, có hình dạng giống như một chiếc tạp dề che phủ hầu hết các tạng. 

Tương tự như cách các bác sĩ phẫu thuật sử dụng mỡ tích tụ để xác định vị trí ruột bị viêm trong bệnh bệnh Crohn, các bác sĩ phẫu thuật theo mạc treo để tìm ruột thừa bị viêm ở những bệnh nhân bị viêm ruột thừa. Mạc treo và mạc treo chứa các cấu trúc miễn dịch nhỏ được gọi là các cụm bạch huyết liên quan đến chất béo (FALC). Trong mô hình viêm phúc mạc ở chuột, bạch cầu trung tính tạo thành các tập hợp rất lớn trên FALC mạc treo, cho phép bắt giữ các chất gây ô nhiễm phúc mạc và hạn chế ô nhiễm phúc mạc và lan truyền toàn thân. Ở những bệnh nhân bị viêm ruột thừa, ô nhiễm vi khuẩn được tìm thấy trong mạc treo, nhưng không có trong dịch của khoang phúc mạc, cho thấy mạc treo đã ngăn chặn thành công sự chuyển vị của vi khuẩn (Jackson-Jones và cộng sự, 2020). Liệu sự hình thành các tập hợp bạch cầu trung tính trên mỡ tích tụ cũng góp phần ngăn chặn sự chuyển vị vi khuẩn ở bệnh nhân CD không thể suy ra từ phân tích phiên mã và sẽ cần nghiên cứu thêm. FALC được làm giàu trong các tế bào B bẩm sinh tiết ra kháng thể tự nhiên (Bénézech và cộng sự, 2015). 

Các kháng thể tự nhiên này chủ yếu được mã hóa bởi dòng mầm, đa phản ứng và đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sớm tình trạng nhiễm trùng cũng như quá trình xâm chiếm ruột của hệ vi khuẩn đường ruột. Hiện tại vẫn chưa rõ liệu các cấu trúc lymphoid được quan sát thấy trong bệnh Crohn là FALC hay các cấu trúc lymphoid bậc ba. Cả hai đều có thể hỗ trợ phản ứng miễn dịch thích ứng và/hoặc tiết kháng thể tự nhiên để tác động đến việc thiết lập vi khuẩn trong mỡ tích tụ và do đó có thể tạo thành các mục tiêu điều trị trong tương lai cho việc điều trị bệnh Crohn.

Kết luận

Nhiều nghiên cứu cung cấp bằng chứng cho thấy mỡ tích tụ là phản ứng bảo vệ của mạc treo nhằm hạn chế sự phát tán toàn thân của vi khuẩn đường ruột. Phản ứng này được gây ra bởi sự dịch chuyển cụ thể của một nhóm vi khuẩn đường ruột bao gồm C. innocuum . 

Tuy nhiên, phản ứng bảo vệ này có giá của nó. Khi mô mỡ mạc treo tích tụ trên ruột, cả hai đều bị xơ hóa nghiêm trọng, tạo điều kiện cho sự hình thành các vết hẹp ruột. Ngăn ngừa sự dịch chuyển của C. innocuum đến mạc treo có thể là một cách để điều trị tình trạng xơ hóa bất lợi ở bệnh nhân bệnh Crohn. Nhìn chung, mô mỡ nội tạng đang nổi lên như một mục tiêu chính của sự dịch chuyển của vi khuẩn đường ruột, điều này thúc đẩy việc kiểm tra sâu hơn về sự tương tác giữa vi khuẩn dịch chuyển và các tế bào miễn dịch trong mô mỡ, vì điều này có thể là nguyên nhân gây ra một số quá trình bệnh, bao gồm bệnh viêm ruột, viêm phúc mạc và béo phì.

Tài liệu tham khảo 

1.    F.F. Anhê, B.A.H. Jensen, T.V. Varin, F. Servant, S. Van Blerk, D. Richard, S. Marceau, M. Surette, L. Biertho, B. Lelouvier. Type 2 diabetes influences bacterial tissue compartmentalisation in human obesity. Nat. Metab., 2 (2020), 10.1038/s42255-020-0178-9

2. C. Bénézech, N.-T. Luu, J.A. Walker, Inflammation-induced formation of fat-associated lymphoid clusters. Nat. Immunol., 16 (2015), pp. 819-828

3. Peter Smith 1, Cécile Bénézech. Creeping Fat in Crohn’s Disease: Innocuous or innocuum? Volume 53, Issue 5, 17 November 2020, Pages 905-907