Tự thực và vai trò của nó trong các bệnh đường tiêu hoá liên quan đến viêm

Tình trạng đường tiêu hóa liên quan đến viêm, bao gồm viêm loét đại tràng (UC), bệnh Crohn (CD) và viêm tụy, cũng như các bệnh ung thư đường tiêu hóa như ung thư thực quản, dạ dày và trực tràng đã được nghiên cứ nhiều năm qua. Vai trò của autophagy trong các bệnh đường tiêu hóa rất phức tạp và đôi khi gây tranh cãi. Để khai thác hết tiềm năng điều trị của autophagy trong việc điều trị những tình trạng này, cần phải có nghiên cứu chuyên sâu hơn.

1. Tổng quan

Rối loạn tiêu hóa bao gồm một loạt các tình trạng ảnh hưởng đến các cơ quan khác nhau trong hệ tiêu hóa, chẳng hạn như thực quản, dạ dày, đại tràng, trực tràng, tuyến tụy, gan, ruột non và ống mật. Vai trò của autophagy trong nguyên nhân và tiến triển của các bệnh đường tiêu hóa đã thu hút được sự chú ý đáng kể. Tình trạng đường tiêu hóa liên quan đến viêm, bao gồm viêm loét đại tràng (UC), bệnh Crohn (CD) và viêm tụy, cũng như các bệnh ung thư đường tiêu hóa như ung thư thực quản, dạ dày và trực tràng đã được nghiên cứ nhiều năm qua. Vai trò của autophagy trong các bệnh đường tiêu hóa rất phức tạp và đôi khi gây tranh cãi. Để khai thác hết tiềm năng điều trị của autophagy trong việc điều trị những tình trạng này, cần phải có nghiên cứu chuyên sâu hơn.

2. Tự thực (tự tiêu hoá) là gì?

Thuật ngữ “tự thực” được đặt ra vào những năm 1960. Bắt nguồn từ gốc tiếng Hy Lạp “auto” (tự) và “phagy” (ăn), tự thực mô tả các quá trình chuyển hóa tế bào trong đó các protein tế bào chất và các bào quan cụ thể tự phân hủy. Kể từ khi ra đời, cơ chế tự thực đã được cộng đồng khoa học khám phá sâu rộng.

Nghiên cứu về tự thực đã giành giải Nobel về sinh lý học hoặc y học năm 2016. Tự thực trung gian chaperone hoạt động như một dạng tự thực có khả năng phân biệt dựa trên sự nhận biết các chaperone thông qua các mô típ cụ thể trong các protein mục tiêu, cũng như các chaperone lysosome.

Mặt khác, tự thực vĩ mô là biến thể tự thực được nghiên cứu rộng rãi nhất. Đây là một quá trình trao đổi chất đặc trưng bởi sự hình thành các autophagosome màng kép, đóng vai trò là các đơn vị chức năng sau đó hợp nhất với lysosome để tạo điều kiện cho quá trình phân hủy và tái chế tiếp theo, đặc biệt trong mối liên quan với bệnh đường tiêu hoá.

3. Tự thực trong các bệnh đường tiêu hóa liên quan đến viêm 

Bệnh lý UC (viêm loét đại tràng) là một loại bệnh viêm ruột (IBD) đặc trưng bởi tình trạng viêm mãn tính ảnh hưởng đến toàn bộ chiều dài của đại tràng và trực tràng. Cơ chế sinh bệnh của viêm loét đại tràng liên quan đến sự tương tác phức tạp của các yếu tố, bao gồm bất thường trong hệ thống miễn dịch, ảnh hưởng của môi trường, rối loạn vi khuẩn đường ruột, nhiễm trùng ngoại sinh và đột biến gen cụ thể. Tuy nhiên, các cơ chế chính xác đằng sau cơ chế sinh bệnh của nó vẫn chưa được hiểu đầy đủ.

Viêm loét đại tràng thường biểu hiện dưới dạng một kiểu viêm lan rộng từ trực tràng đến đại tràng xa, cuối cùng bao gồm toàn bộ ruột già. Trong những năm gần đây, sự chú ý đáng kể đã được dành cho việc khám phá vai trò của autophagy trong viêm loét đại tràng, một loại bệnh đường tiêu hóa. Các nghiên cứu đã phát hiện ra mối liên hệ tiềm ẩn giữa hoạt động autophagy giảm và sự khởi phát của viêm loét đại tràng. Những phát hiện gần đây đã làm nổi bật khả năng kích hoạt thụ thể vitamin D của hạt nhân ruột (VDR) thông qua autophagy. Điều này đã được chứng minh trong một số nghiên cứu.

Đáng chú ý, sự biểu hiện giảm của VDR và ​​các con đường truyền tín hiệu vitamin D/VDR bị rối loạn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc UC. Hơn nữa, nhiều tác giả đã báo cáo về sự thiếu hụt phụ thuộc mTOR trong dòng autophagy ở các tế bào biểu mô ruột của người có nguồn gốc từ bệnh nhân viêm loét đại tràng đang hoạt động.

Trong các mô hình viêm loét đại tràng do dextran sulfat natri (DSS), các nghiên cứu đã báo cáo về sự đóng góp của autophagy vào cân bằng hệ vi khuẩn đường ruột trong các mô hình viêm loét đại tràng. Phù hợp với những phát hiện này, các cuộc điều tra gần đây do nhóm nghiên cứu của chúng tôi thực hiện đã chứng minh rằng việc gây ra autophagy thông qua con đường protein kinase-mTOR-p70S6K hoạt hóa bởi adenosine 5′-monophosphate thông qua hoạt hóa các thụ thể cụ thể làm giảm các triệu chứng UC và ức chế tình trạng viêm ruột ở các mô hình chuột do DSS gây ra.

Những phát hiện này xác định các mục tiêu phân tử mới để phát triển liệu pháp điều chỉnh tự thực nhằm quản lý UC đang hoạt động.

Bệnh Crohn (CD) là một thực thể riêng biệt trong phổ bệnh viêm ruột (IBD). CD biểu hiện là viêm ruột khu trú hoặc khu trú có nguyên nhân không rõ ràng và chịu ảnh hưởng của vô số yếu tố sinh bệnh, bao gồm suy giảm miễn dịch, tác nhân gây căng thẳng từ môi trường, khuynh hướng gia đình và đột biến gen cụ thể.

Ngược lại với UC, CD dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố di truyền hơn. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gen mở rộng được tiến hành vào năm 2007 đã làm nổi bật mối liên hệ đáng kể giữa các đột biến ở một số Atg, đặc biệt là ATG16L1 và GTPase M liên quan đến miễn dịch (IRGM) và cơ chế sinh bệnh của CD.

Hơn nữa, các cuộc điều tra của Rioux và cộng sự  đã tiết lộ rằng các đa hình ở Atg có liên quan đến quá trình sao chép Escherichia coli xâm lấn bám dính liên quan đến CD. Protein chứa miền oligomer hóa liên kết nucleotide 2 (NOD2) đã nổi lên như một chất cảm ứng chính của quá trình tự thực, điều phối việc tuyển dụng ATG16L1 vào màng tế bào.

Đáng chú ý là các đột biến ở NOD2 được quan sát thấy ở bệnh nhân CD có liên quan đến sự gián đoạn trong cân bằng vi khuẩn đường ruột và phản ứng viêm ruột tăng cao. Ngoài NOD2 , IRGM , ULK-1 và XBP-1 , các đột biến hoặc xóa ở các Atg khác có liên quan cao đến cơ chế sinh bệnh của IBD, đặc biệt là CD, theo các bài đánh giá gần đây. Các nghiên cứu sử dụng các mô hình do axit 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic gây ra đã báo cáo rằng việc ức chế autophagy làm trầm trọng thêm các triệu chứng của CD và tình trạng viêm ruột, làm nổi bật vai trò bảo vệ của autophagy trong CD.

Nhìn chung, những phát hiện này nhấn mạnh sự tham gia cụ thể của autophagy trong quá trình khởi phát và tiến triển của CD. Trên cơ sở hiểu biết của chúng tôi về vai trò của autophagy trong cơ chế sinh bệnh và tiến triển của CD, việc nhắm mục tiêu vào autophagy bị suy yếu, đặc biệt là autophagy do đa hình ở Atg, có thể là một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn cho CD.

4. Viêm tuỵ và cơ chế tự thực

Ngoài UC và CD, viêm tụy đã nổi lên như một loại bệnh đường tiêu hóa phổ biến khác liên quan đến viêm. Viêm tụy, đặc trưng bởi sự tự tiêu hóa của tụy chủ yếu được trung gian bởi trypsin, biểu hiện là tổn thương và hoại tử mô tụy do phản ứng viêm tự bảo vệ và miễn dịch hoạt động quá mức. Nhiều bằng chứng nhấn mạnh mối liên hệ chặt chẽ giữa tự thực và viêm tụy. Như đã được ghi nhận trước đây, sự khởi phát của viêm tụy cấp tính gây ra sự gia tăng đáng kể sự hình thành autophagosome trong các tế bào acinar tụy.

Tuy nhiên, những phát hiện gần đây đã phát hiện ra mức độ tăng cao của cả LC3-II và sequestosome 1 trong các mô hình chuột bị viêm tụy, cho thấy tình trạng tự thực bị suy yếu. Hơn nữa, nhiều cuộc điều tra đã chứng minh sự giảm hình thành lysosome trong các tế bào tuyến tụy chuột được điều trị bằng cerulein, bằng chứng là sự điều hòa giảm các protein màng liên kết với lysosome ( LAMP1 và LAMP2 ), đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định màng lysosome và bảo vệ tế bào chất khỏi các hydrolase axit. Các nghiên cứu này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phục hồi chức năng tự thực trong việc quản lý viêm tụy.

Tài liệu tham khảo

Sakai Y , Oku M. ATG và ESCRT kiểm soát nhiều chế độ của vi thực bào. FEBS Lett . 2024; 598 :48-58 
Kumar V , Jurkunas UV. Rối loạn chức năng ty thể và thực bào ty thể trong bệnh thoái hóa giác mạc nội mô Fuchs. Tế bào . 2021; 10 
Shao BZ, Zhang WG, Liu ZY, Linghu EQ. Tự thực và vai trò của nó trong các bệnh đường tiêu hóa.  World J Gastroenterol  2024; 30(36): 4014-4020