Tỷ lệ nhiễm Helicobacter pylori ở những bệnh nhân ung thư thực quản

Ung thư thực quản là một vấn đề sức khỏe có liên quan, là nguyên nhân gây tử vong thứ sáu do ung thư trên toàn thế giới.

Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương – Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa – Khoa Khám bệnh & Nội khoa – Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản (SCC)

Có hai phân nhóm mô học chính: Ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản (SCC) và ung thư biểu mô tuyến (AC). Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến đã tăng lên trong những thập kỷ gần đây, hiện chiếm gần một nửa trong số tất cả các khối u thực quản. Các yếu tố nguy cơ đã được xác định rõ ràng đối với AC bao gồm thực quản Barrett (BE), trào ngược dạ dày thực quản (GER), giới tính nam, béo phì trung tâm, tuổi cao và hút thuốc lá. Điều thú vị là việc diệt trừ Helicobacter pylori (H. pylori) bằng thuốc kháng sinh và liệu pháp ức chế axit dường như có tác dụng bảo vệ trong ung thư dạ dày. 

Nhiễm Helicobacter Pylori ở bệnh nhân ung thư tiêu hóa
Tuy nhiên, tỷ lệ nhiễm cao hơn đã được báo cáo ở các bệnh ác tính đường tiêu hóa khác. Trong một nghiên cứu ở Phần Lan, tỷ lệ nhiễm dao động từ 100% đối với ung thư túi mật đến 94% đối với ung thư bóng Vater. Tương tự như vậy, tỷ lệ nhiễm H. pylori trong ung thư biểu mô tế bào gan đã được báo cáo lên tới 94%. H. pylori cũng được tìm thấy ở 86% bệnh nhân bị tân sinh đại tràng tiến triển. Thuốc ức chế bơm proton (PPI) thường được kê đơn để điều trị các rối loạn tiêu hóa liên quan đến axit và là một phần của liệu pháp đa thuốc để diệt trừ H. pylori. Tuy nhiên, việc sử dụng PPI trong thời gian dài có thể làm thay đổi thành phần vi khuẩn trong thực quản, có thể góp phần gây ra BE và ung thư thực quản. Vai trò của H. pylori trong nguồn gốc của AC dạ dày đã được nghiên cứu kỹ lưỡng và việc diệt trừ vi khuẩn này đã trở thành một trong những thách thức lớn nhất trên toàn thế giới.

Điều thú vị là sự hiện diện của nhiễm trùng H. pylori có liên quan đến việc giảm nguy cơ phát triển ung thư thực quản

Vi khuẩn Helicobacter pylori (H. pylori) có liên quan đến quá trình gây ung thư dạ dày và việc diệt trừ vi khuẩn này đã được chấp nhận rộng rãi. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy vi khuẩn này có thể có vai trò duy trì cân bằng nội môi trong các tế bào nối thực quản dạ dày và có thể có vai trò bảo vệ trong quá trình gây ung thư thực quản. Việc không có vi sinh vật này có thể góp phần gây ra chứng loạn khuẩn và những thay đổi trong môi trường vi mô thực quản, cuối cùng có thể liên quan đến sự khởi phát của khối u thực quản. Chúng tôi rất lo ngại rằng tỷ lệ mắc ung thư thực quản sẽ tăng lên sau khi diệt trừ hoàn toàn vi khuẩn H. pylori.

Điều thú vị là sự hiện diện của nhiễm trùng H. pylori có liên quan đến việc giảm nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tuyến thực quản. Các cơ chế cơ bản chịu trách nhiệm cho tác dụng bảo vệ này vẫn chưa rõ ràng. Một số giả thuyết đã được đưa ra: H. pylori gây teo và mất tế bào thành axit ở hang vị;  thay đổi thứ cấp của hệ vi khuẩn thực quản; gây apoptosis của tế bào ung thư biểu mô tuyến   tiến triển từ BE thông qua con đường apoptosis Fasvà giảm tổng hợp ghrelin, với tác động thứ cấp đến béo phì trung tâm và GER.

Nghiên cứu mới nhất

Xem xét rằng việc diệt trừ H. pylori đã trở thành chính sách chăm sóc sức khỏe được chấp nhận rộng rãi ở Tây Ban Nha, mối lo ngại về sự gia tăng hợp lý của ung thư thực quản đã tăng lên. Trong nghiên cứu này, các tác giả đã xem xét tỷ lệ nhiễm trùng H. pylori từ trước ở những bệnh nhân ung thư thực quản và ghi lại những bệnh nhân nào đã từng điều trị bằng PPI trước đó, như một phần của liệu pháp diệt trừ hoặc vì lý do khác. 

Một nghiên cứu tại Tây Ban Nha năm 2024, xem xét lại tình trạng nhiễm trùng H. pylori trong một nhóm bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư thực quản. Việc sử dụng thuốc ức chế bơm proton (PPI) đồng thời hoặc trước đó cũng được ghi nhận. Tổng cộng có 89 bệnh nhân mắc ung thư thực quản (69 nam, 77,5%), với độ tuổi trung bình là 66 (dao động từ 26-93 tuổi) được đưa vào nghiên cứu. Ung thư biểu mô tuyến  là biến thể bệnh lý thường gặp nhất (n = 47, 52,8%), tiếp theo là ung thư biểu mô tế bào vảy (n = 37, 41,6%).  

Nhiễm trùng H. pylori trước đó chỉ xảy ra ở 4 bệnh nhân (4,5%), 3 bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến (6,3% trong số tất cả các ung thư biểu mô tuyến) và 1 bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào vảy (2,7% trong số tất cả các khối u tế bào vảy). Tất cả bệnh nhân bị nhiễm H. pylori trước đó đều ở giai đoạn III-IV. Chỉ có một bệnh nhân đã được điều trị tiệt trừ H. pylori trước đó, trong khi 86 (96,6%) đã được điều trị PPI trước đó hoặc đồng thời. Trong nhóm bệnh nhân của nghiên cứu này và sau khi đánh giá mô học các khối u nguyên phát trên mô bệnh học, các tác giả thấy tỷ lệ nhiễm H. pylori trước đó rất thấp. 

Vai trò bảo vệ của Helicobacter Pylori 

Tỷ lệ nhiễm H. pylori tối thiểu được tìm thấy trong nhóm bệnh nhân ung thư thực quản này cho thấy vai trò bảo vệ của Helicobacter Pylori.  Trong nhóm bệnh nhân này, chưa đến 5% bệnh nhân ung thư thực quản có kết quả xét nghiệm dương tính với H. pylori, thấp hơn khoảng 10 lần so với dân số nói chung. Điều thú vị là hầu hết trong số họ đã được điều trị bằng thuốc kháng axit trước đó, bằng PPI hoặc thuốc kháng H2.

Mối liên hệ nghịch đảo giữa nhiễm trùng H. pylori và ung thư thực quản

Các nghiên cứu dịch tễ học trước đây cung cấp dữ liệu không thuyết phục về mối liên hệ tích cực, nghịch đảo hoặc trung tính giữa nhiễm trùng H. pylori và ung thư thực quản. Mặc dù các phân tích tổng hợp của các nghiên cứu quan sát thiên về mối liên hệ nghịch đảo, nhưng chúng có thể bị sai lệch bởi các yếu tố gây nhiễu có trong các nghiên cứu cũ hơn. Cho đến nay, bốn phân tích tổng hợp đã chỉ ra mối liên hệ nghịch đảo giữa nhiễm trùng H. pylori và ung thư thực quản. Islami và Kamangar đã xem xét 19 nghiên cứu và tìm thấy mối liên hệ nghịch đảo giữa các chủng H. pylori dương tính với gen A liên quan đến độc tố tế bào (CagA) và nguy cơ ung thư thực. Một kết luận tương tự đã được Zhuo và cộng sự nêu ra trong một nghiên cứu bao gồm 195 bài báo và tìm thấy nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tuyến thực quản ở những bệnh nhân bị nhiễm H. pylori là 0,58 so với nhóm đối chứng. 

Tác giả Xie và công sự cũng xác nhận mối liên hệ nghịch đảo này trong quần thể. Tuy nhiên, kết quả từ các phân tích tổng hợp này dựa trên các nghiên cứu quan sát hồi cứu. Chỉ có một nghiên cứu triển vọng dựa trên quần thể được tiến hành ở Đức, bao gồm 9949 bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung bình là 13,8 năm, phát hiện ra nguy cơ mắc ung thư thực quản tăng gấp 0,65 lần ở những cá nhân bị nhiễm H. pylori.

Cơ chế bệnh sinh

Những phát hiện này hỗ trợ nhu cầu nghiên cứu sâu hơn về các cơ chế bên trong đằng sau mối liên hệ này. Một số con đường hợp lý đã được đề xuất. Đầu tiên, viêm dạ dày liên quan đến nhiễm H. pylori gây teo và mất tế bào thành dạ dày, dẫn đến giảm trào ngược, làm giảm viêm thực quản liên quan và Barret’s thực quản; thứ hai, nhiễm H. pylori có thể gây ra apoptosis trong các tế bào Barrett thông qua chuỗi Fas-Caspase; thứ ba, H. pylori có thể thúc đẩy phản ứng viêm bằng cách kích hoạt yếu tố hạt nhân kappa B, yếu tố này gây ra sản xuất một số cytokine và yếu tố hoại tử khối u alpha, gây tổn thương trực tiếp đến DNA biểu mô bằng cách làm mất khả năng điều hòa các yếu tố phiên mã DNA như hộp đuôi 2 (Cdx2); thứ tư, bệnh nhân bị nhiễm H. pylori có số lượng tế bào sản xuất ghrelin thấp hơn đáng kể, điều này đã được chứng minh là có liên quan đến sự phát triển và di căn của ung thư.
Mối quan hệ thú vị và đầy hứa hẹn giữa nhiễm H. pylori và hệ vi sinh vật thực quản

Ngoài ra, một mối quan hệ thú vị và đầy hứa hẹn giữa nhiễm H. pylori và hệ vi sinh vật thực quản đã được đề xuất. Ở niêm mạc thực quản bình thường, Streptococcus spp., cùng với sáu ngành chính khác (Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria và TM7) là những vi sinh vật thường gặp nhất thuộc hệ vi sinh vật tại chỗ. Hệ vi sinh vật loại I, chủ yếu bao gồm vi khuẩn gram dương (GP), thường được tìm thấy ở niêm mạc thực quản bình thường. Ngược lại, hệ vi khuẩn đường ruột loại II, giàu vi khuẩn GN, có liên quan đến thực quản bất thường. Nhiễm trùng H. pylori có thể đóng vai trò trong sự thay đổi từ môi trường GP sang môi trường giàu GN. 

Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng H. pylori dường như ảnh hưởng đến sự đa dạng và thành phần của hệ vi khuẩn đường ruột dạ dày và ảnh hưởng đến sự phổ biến của loài và sự đa dạng về phát sinh loài. Trên thực tế, các khối u thực quản do các chủng H. pylori CagA dương tính xâm chiếm có liên quan nghịch đảo với nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tuyến  thực quản. Những phát hiện này cho thấy rằng sự vắng mặt của H. pylori trong niêm mạc dạ dày thực quản có thể góp phần vào thành phần vi khuẩn đường ruột thực quản mất cân bằng có thể thúc đẩy quá trình gây ung thư.

Điều trị bằng PPI đã được đề xuất để thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột thực quản

Tương tự như vậy, phương pháp điều trị bằng PPI đã được đề xuất để thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột thực quản, bằng cách tăng các loài như Firmicutes và giảm Bacterioides và Proteobacteria. Một nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng việc sử dụng PPI trong thời gian dài có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư thực quản, có thể là do sự xâm chiếm của các vi sinh vật không phải dạ dày có khả năng sản xuất nitrosamine, được biết là thúc đẩy cả ung thư biểu mô tuyến  thực quản và SCC. 

Trong nhóm bệnh nhân của chúng tôi, gần 95% bệnh nhân được điều trị bằng PPI, phù hợp với giả thuyết này. Giảm trào ngược axit dạ dày thực quản do PPI gây ra có thể tránh được cái chết của vi khuẩn nhạy cảm với axit liên quan đến việc duy trì hệ vi khuẩn đường ruột loại I. Giả thuyết này có thể xung đột với khuyến cáo dùng PPI trong BE không loạn sản, nhằm mục đích giảm nguy cơ tiến triển thành loạn sản cấp độ cao và AC. Xem xét việc sử dụng rộng rãi PPI, chúng tôi tin rằng những phát hiện của chúng tôi duy trì nghi ngờ hợp lý về tác dụng có hại có thể có của loại thuốc này trong quá trình phát triển ung thư thực quản.

Kết luận

Tỷ lệ nhiễm H. pylori rất thấp ở những bệnh nhân ung thư thực quản được tìm thấy trong hầu hết nghiên cứu  trước đây cho rằng sự hiện diện của H. pylori có thể có vai trò bảo vệ trong quá trình gây ung thư thực quản. Một số cơ chế đã được đề xuất cho mối liên hệ nghịch đảo này, trong đó chứng loạn khuẩn niêm mạc thực quản dường như đóng vai trò chính. Nghiên cứu trong tương lai nên xác định mức độ nhiễm H. pylori tương tác với hệ vi khuẩn thực quản, xác định xem tương tác này có liên quan đến vai trò bảo vệ của H. pylori hay không và liệu điều trị bằng PPI có góp phần làm thay đổi hệ vi khuẩn thực quản và cuối cùng thúc đẩy ung thư thực quản hay không.

Tài liệu tham khảo 

1.  Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136:E359-E386.   

2.  Bird-Lieberman EL, Fitzgerald RC. Early diagnosis of oesophageal cancer. Br J Cancer. 2009;101:1-6.

3. López-Gómez M, Morales M, Fuerte R, Muñoz M, Delgado-López PD, Gómez-Cerezo JF, Casado E. Prevalence of Helicobacter pylori infection among patients with esophageal carcinoma. World J Gastroenterol 2024; 30(29): 3479-3487