Vai trò tiến trình Pyroptosis ở bệnh lý suy gan cấp

Ferroptosis và pyroptosis, các dạng chết tế bào có thể được khởi phát hoặc chặn đồng thời, có thể đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển tình trạng viêm và nhiều bệnh ác tính khác nhau. Tuy nhiên, vai trò của chúng trong ALF vẫn chưa rõ ràng.

Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương – Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa – Khoa Khám bệnh & Nội khoa – Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Tổng quan

Suy gan cấp (ALF) là một căn bệnh gây tử vong gây ra tình trạng chết hàng loạt tế bào gan không kiểm soát được và mất chức năng gan nhanh chóng. Ferroptosis và pyroptosis, các dạng chết tế bào có thể được khởi phát hoặc chặn đồng thời, có thể đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển tình trạng viêm và nhiều bệnh ác tính khác nhau. 

Tuy nhiên, vai trò của chúng trong ALF vẫn chưa rõ ràng. Nhiều bài báo đã phát hiện ra phản hồi tích cực giữa ferroptosis và pyroptosis trong quá trình tiến triển của ALF và tiết lộ rằng chất điều hòa thông tin im lặng sirtuin 1 (SIRT1) ức chế cả hai con đường thông qua p53, làm giảm đáng kể tình trạng viêm và bảo vệ tế bào gan.

Suy gan cấp tính là tình trạng suy giảm chức năng gan diễn ra nhanh trong vòng từ 48 giờ tới vài tuần với những thay đổi cấp tính chức năng gan và ý thức của bệnh nhân.

Pyroptosis là gì?

Pyroptosis là một loại chết tế bào miễn dịch được trung gian bởi caspase trong quá trình nhiễm trùng do vi khuẩn. Nó giúp cơ thể loại bỏ các mầm bệnh xâm nhập. Protein gasdermin D (GSDMD) là động lực trung tâm của pyroptosis. 

Khi một tế bào nhận được các tín hiệu như các kiểu phân tử liên quan đến mầm bệnh, các kiểu phân tử liên quan đến tổn thương và lipopolysaccharide (LPS) thông qua các con đường cổ điển hoặc không cổ điển, caspase-1 và caspase-4/5/11 được tuyển dụng và kích hoạt. Các caspase được kích hoạt thực hiện hoạt động phân giải protein, dẫn đến sự hình thành của đoạn N-đầu cuối hoạt động của GSDMD (GSDMD-N).  

Nó cũng thúc đẩy sự phân cắt tiền chất interleukin-1beta và tiền chất interleukin-18 để sản xuất các cytokine trưởng thành. Sau đó, GSDMD-N liên kết với phospholipid có tính axit trên màng tế bào, tạo thành các lỗ chân lông oligomer hóa gây chết và làm tăng áp suất thẩm thấu nội bào, dẫn đến tế bào sưng lên và vỡ. 

Nó dẫn đến việc giải phóng interleukin-1beta (IL-1β), interleukin (IL)-18, yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNFα), ATP và các chất khác vào không gian ngoại bào, thu hút các tế bào miễn dịch đến vị trí tổn thương và trung gian cho phản ứng miễn dịch viêm

Pyroptosis đóng vai trò quan trọng trong các bệnh về gan

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng pyroptosis đóng vai trò quan trọng trong các bệnh về gan. Mô gan của bệnh nhân ALF biểu hiện mức độ cao của các phân tử liên quan đến pyroptosis, bao gồm GSDMD-N, caspase-1/4, IL-1β, IL-18 và TNFα. 

Nghiên cứu trong ống nghiệm đã chỉ ra rằng việc giảm GSDMD có thể làm giảm mức protein MCP1/CCR2, do đó làm giảm tổn thương miễn dịch do bạch cầu trung tính ở gan. Ở mô hình chuột, việc xóa gen GSDMD làm giảm hiệu quả tổn thương viêm gan và tăng tỷ lệ sống sót ở chuột mắc ALF do D-Galn/LPS gây ra. 

Hơn nữa, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng các chất ức chế pyroptosis như VX-765, chất ức chế GSDMD necrosulfonamide, chất ức chế GSK3β TDZD-8, limonin, 3,4-dihydroxyphenylethanol glycoside (DAG) và tyrosine-alanine (YA), có thể làm giảm pyroptosis tế bào gan, giảm stress oxy hóa và viêm, và cải thiện tổn thương gan. 

Tuy nhiên, các cơ chế điều hòa vẫn chưa rõ ràng. Ngoài ra, pyroptosis do p53 gây ra đã được báo cáo trong một số nghiên cứu, nhưng hiếm khi được báo cáo ở gan.

Mối liên quan chéo giữa ferroptosis và pyroptosis ở bệnh nhân suy gan cấp 

Do pyroptosis và ferroptosis thường bị ức chế hoặc khuyến khích đồng thời trong tổn thương mô hoặc ung thư, các nhà nghiên cứu đã khám phá mối quan hệ của chúng. Một số nghiên cứu đã chứng minh mối liên hệ điều hòa lẫn nhau giữa ferroptosis và pyroptosis. 

Ví dụ, sự thiếu hụt GPX4 trong các tế bào tủy xương có thể làm tăng sản xuất GSDMD thông qua caspase-1/11, dẫn đến pyroptosis. Trong mô hình bệnh võng mạc tiểu đường, chất ức chế ferroptosis Ferr-1 có thể làm giảm biểu hiện GSDMD, do đó ức chế pyroptosis và cải thiện tổn thương mô võng mạc. 

Chlorpyrifos thúc đẩy quá trình phân cắt GSDMD và làm tăng mức ROS nội bào, từ đó tăng cường ferroptosis qua trung gian p53. Trục yếu tố 2 liên quan đến Stat3/p53/nhân tố hạt nhân-E2 điều chỉnh cả ferroptosis và pyroptosis trong các tế bào ung thư đại trực tràng. Những phát hiện này chỉ ra rằng có thể có sự tương tác giữa quá trình ferroptosis và pyroptosis trong các bệnh lý.

Suy gan cấp được đặc trưng bởi tình trạng chết quá mức của các tế bào gan. 

Do đó, tương tác chéo và đồng kích hoạt nhiều con đường chết có thể là những cơ chế quan trọng. Tuy nhiên, hiện nay có rất ít nghiên cứu về vai trò kết hợp của ferroptosis và pyroptosis trong ALF. Một báo cáo cho thấy rằng điều trị bằng YA và DAG có thể đồng thời làm giảm ferroptosis và pyroptosis trong mô hình chuột ALF, do đó bảo vệ gan khỏi bị tổn thương và giảm tỷ lệ tử vong ở chuột. 

Các tác giả phát hiện ra rằng cả ferroptosis và pyroptosis đều được kích hoạt trong mô gan của bệnh nhân ALF. Ức chế ferroptosis hoặc pyroptosis bảo vệ chuột khỏi ALF do LPS/D-GalN gây ra. Hơn nữa, trong mô hình chuột ALF do LPS/D-GalN gây ra, ức chế GPX4 thúc đẩy ferroptosis và làm tăng biểu hiện của dấu hiệu pyroptosis GSDMD. 

Bổ sung GPX4 ức chế cả ferroptosis và pyroptosis. Người ta thấy rằng việc không có GSDMD không chỉ làm giảm pyroptosis mà còn làm giảm ferroptosis ở chuột bị loại gen GSDMD. Do đó, ferroptosis có tác dụng điều hòa phản hồi tích cực đối với pyroptosis. Việc xác định thêm các phân tử hoặc thuốc quan trọng nhắm vào các quá trình ferroptosis và pyroptosis có thể tiết lộ các chiến lược tiềm năng để phòng ngừa và điều trị ALF.
 

Vòng phản hồi tích cực giữa ferroptosis và pyroptosis trong suy gan cấp, cũng như các phương pháp điều trị có thể nhắm mục tiêu vào ferroptosis và pyroptosis. Glutathione peroxidase 4 (GPX4) làm giảm biểu hiện của gasdermin D (GSDMD), một dấu hiệu pyroptosis. Đổi lại, GSDMD có thể làm giảm mức GPX4. Bộ điều chỉnh thông tin im lặng sirtuin 1 có thể ức chế biểu hiện GSDMD trong khi nâng cao Hệ thống X c – thông qua p53, do đó nhắm mục tiêu vào ferroptosis và pyroptosis

Kết luận

Nhiều dạng chết tế bào, chẳng hạn như apoptosis, necroptosis, necrosis, ferroptosis và pyroptosis, đã được chứng minh là có liên quan đến ALF. Tuy nhiên, sự tương tác giữa chúng vẫn chưa rõ ràng. Nhiều tác giả đã chứng minh rằng phản hồi tích cực giữa ferroptosis và pyroptosis đóng vai trò quan trọng trong tỷ lệ tử vong của tế bào gan ở ALF. 

Kích thích lẫn nhau các con đường chết tế bào này có thể làm giảm đáng kể tỷ lệ sống sót của bệnh nhân ALF. Do đó, việc xác định các mục tiêu kiểm soát sự kích hoạt của các con đường chết tế bào này, cũng như các loại thuốc trực tiếp ức chế các con đường chết tế bào này, có thể cung cấp các chiến lược điều trị mới để điều trị ALF.

Để đặt lịch khám tại viện, Quý khách vui lòng bấm số HOTLINE hoặc đặt lịch trực tiếp TẠI ĐÂY. Tải và đặt lịch khám tự động trên ứng dụng MyVinmec để quản lý, theo dõi lịch và đặt hẹn mọi lúc mọi nơi ngay trên ứng dụng.

Tài liệu tham khảo

1.    Stravitz RT, Fontana RJ, Karvellas C, Durkalski V, McGuire B, Rule JA, Tujios S, Lee WM; Acute Liver Failure Study Group. Future directions in acute liver failure. Hepatology. 2023;78:1266-1289. 
2.     Stravitz RT, Lee WM. Acute liver failure. Lancet. 2019;394:869-881. 
3.    Xing ZY, Zhang CJ, Liu LJ. Targeting both ferroptosis and pyroptosis may represent potential therapies for acute liver failure. World J Gastroenterol 2024; 30(33): 3791-3798.